Personalizované mRNA vakcíny proti nádorovým neoantigenům představují velkou naději pro cílenou léčbu v onkologii. Potíž však spočívá ve složité identifikaci těchto neoantigenů, což výrazně omezuje jejich široké využití. Vědecká studie, jejíž poznatky zde shrnujeme, proto vyvinula univerzální strategii protinádorové mRNA vakcíny, která využívá takzvanou „off-the-shelf“ imunitu – tedy imunitní reakci na již známé, běžné antigeny.
Nový přístup: antigeny jako "nálepky" pro nádory
Tradiční personalizované vakcíny kódují specifické neoantigeny – proteiny, které se nacházejí pouze na povrchu rakovinných buněk, a které jsou pro každého pacienta jedinečné. Jejich zjištění a validace jsou časově i finančně náročné. Univerzální vakcíny sice cílí na sdílené nádorové antigeny (TAA), ale jejich účinnost bývá omezena kvůli heterogenitě nádorů a nedostatečné imunogenicitě (schopnosti vyvolat imunitní odpověď).
Oproti tomu nová strategie mRNA vakcíny nekóduje žádné vlastní nádorové antigeny. Namísto toho slouží jako „nálepka“ k přeprogramování nádorových buněk in situ (přímo v místě nádoru). Tato mRNA vakcína nutí nádorové buňky, aby na svém povrchu vystavovaly univerzální, předem známý antigen.
Cílem je přesměrovat paměťové T-lymfocyty, které byly vytvořeny po předchozí infekci nebo očkování (např. proti běžnému patogenu), přímo k nádoru. Tyto paměťové T-buňky, které se vyznačují vysokou pohotovostí a cytotoxicitou (schopností zabíjet buňky), tak rozpoznají nádorovou buňku jako „infikovanou“ (díky vystavenému antigenu) a zahájí účinnou protinádorovou reakci.
Od modelu k realitě: ověřování s vaječným proteinem
Pro ověření konceptu byl nejprve použit modelový antigen – ovalbumin (OVA), tedy hlavní protein z vaječného bílku, který je běžně využíván v imunologických studiích.
-
Vakcína mOVA@NPs (mRNA kódující ovalbumin, zapouzdřená v lipidových nanočásticích) dokázala přeprogramovat nádorové buňky in vitro (ve zkumavce) tak, že byly následně rozpoznány a zničeny OVA-specifickými cytotoxickými T-lymfocyty (CTLs).
-
Zároveň se po zničení nádorových buněk aktivovaly dendritické buňky (DCs), které jsou klíčové pro spuštění silné a dlouhotrvající imunitní odpovědi.
Následné testování in vivo (na myších modelech) prokázalo, že lokální podání mOVA@NPs do nádoru silně inhibovalo růst nádoru u tří různých typů solidních nádorů: melanomu, trojitě negativního karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu.
Přeměna "studených" nádorů na "horké"
Klíčové pro protinádorovou léčbu je to, že mRNA vakcína dokázala přetvořit imunosupresivní nádorové mikroprostředí (TME) na více prozánětlivé – tedy z takzvaných "studených" nádorů, které imunitní systém ignoruje, se staly "horké" nádory, kde se rozhořela silná imunitní reakce.
Analýzy odhalily, že po podání mOVA@NPs došlo k:
-
Zvýšené infiltraci T-buněk: K nádoru se masivně nahromadily efektorové T-lymfocyty a pomocné T-lymfocyty, které bojují proti rakovině.
-
Aktivaci paměťových T-buněk: Lokální paměťové T-buňky se funkčně přesunuly z centrálních paměťových buněk na efektorové paměťové T-buňky, což znamená funkční posun od "hlídání" k cytotoxické aktivitě.
-
Remodelaci makrofágů (TAMs): Došlo k posunu v populaci nádorově asociovaných makrofágů směrem k protizánětlivým M1-TAMs a snížení protinádorových M2-TAMs.
-
Aktivaci genů: Byly silně upregulovány (zvýšena jejich exprese) geny spojené s imunitní stimulací a prezentací antigenu (např. geny MHC-I, které pomáhají buňkám prezentovat antigeny T-lymfocytům).
Klinická aplikace: antigeny hepatitidy B a COVID-19
Revoluční potenciál této strategie se ukázal, když byla aplikována na dva klinicky relevantní patogeny, proti kterým má velká část populace již předem existující imunitu díky očkování nebo prodělané infekci:
-
Povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg)
-
Receptor-vazebná doména (SRBD) hrotového proteinu viru SARS-CoV-2 (COVID-19)
Vakcína mHBsAg@NPs byla testována na myších modelech s již navozenou imunitní pamětí po očkování proti hepatitidě B. Měla silný protinádorový účinek s mírou inhibice růstu nádoru kolem 73 % a vedla dokonce u některých jedinců k úplné regresi nádoru.
Podobné výsledky přinesla i vakcína založená na SRBD proteinu viru SARS-CoV-2 (mSRBD@NPs). V myších modelech s existující imunitou po očkování proti COVID-19 bylo zaznamenáno výrazné potlačení růstu nádoru a ve srovnání s kontrolní skupinou se zlepšila šance na přežití. Nyní celá studie míří do testovací fáze s lidskými dobrovolníky.
Rozluštění záhady spontánní regrese rakoviny
Tato mRNA strategie v podstatě napodobuje scénář spontánní regrese rakoviny, což je sice vzácný, ale dobře zdokumentovaný fenomén. Historické i současné zprávy, zejména po infekcích patogeny (jako je tomu u viru SARS-CoV-2), naznačují, že akutní infekce nebo očkování mohou vést k úplné spontánní regresi nádorů, a to i bez specifické protinádorové léčby.
Tato studie poskytuje mechanistický náhled a důkaz, že aktivace silné a pohotové paměťové imunity (na již známý antigen, jako je OVA, HBsAg nebo SRBD) a její přesměrování k nádoru může vést k masivní a efektivní imunitní odpovědi, která nádor potlačí. Nová univerzální mRNA vakcína tak nabízí nejen důkaz o funkčnosti pro univerzální protinádorovou mRNA terapii, ale zároveň pomáhá rozluštit dlouholetou záhadu, proč k tomuto spontánnímu ústupu rakoviny dochází.
Zdroje k hlubšímu bádání
A Universal Strategy of Anti-Tumor mRNA Vaccine by Harnessing “Off-the-Shelf” Immunity